Pendant longtemps, du xii au xvie siècle, les villes de Zutphen, Deventer, Tiel, Kampen, Zwolle et bien d'autres encore (situées principalement dans l'est du pays) ont été des centres de commerce riches et importants. En effet, ces villes étaient membres de la Ligue hanséatique. À l'origine, une hanse (ou hansa en allemand) était une association de marchands qui vendaient le même produit dans différentes villes. En collaborant, ils pouvaient diminuer les coûts, voyager ensemble de manière plus sûre, acheter ou vendre à plus grande échelle et s'armer contre les caprices et le bon plaisir des suzerains. À partir de 1356, la Hanse est devenue une association de villes, donc plus uniquement une association de marchands de ces villes. Ce changement a été décidé la même année lors de la première réunion à Lübeck, une ville de l'Allemagne actuelle. La Hanse teutonique, que les Néerlandais appellent simplement la Hanse, a été un puissant réseau de villes marchandes : il s'étendait à travers l'Allemagne, les Pays-Bas, la Belgique, les États baltes, la Norvège et la Pologne. Au sein de ce réseau, l'association de villes essayait de supprimer les barrières commerciales autant que possible. Le réseau commercial de la Hanse s'étendait également jusqu'à des partenaires situés à Londres par exemple et même dans des villes espagnoles.
Des produits tels que le sel, les céréales, le poisson, le bois, le vin, la bière, les peaux de bêtes et du drap étaient échangés en grande quantité. Des nefs marchandes mesurant 15 à 30 mètres de long transportaient en grande partie les produits par la mer et les fleuves. Les villes se développaient et prospéraient, élevant des enceintes et se parant de maisons marchandes, d'entrepôts et bien d'autres bâtiments. L'héritage de la Hanse est encore clairement visible dans les villes précédemment citées, mais également dans des villes hanséatiques plus petites telles que Hasselt ou Doesburg. Pour les villes n'appartenant pas à la Hanse, comme Amsterdam, le commerce sur la mer Baltique (considérée comme le fondement du commerce maritime) était très important. Ce marché était à la base de la croissance économique de la ville. Toutefois, Amsterdam devait donc concourir avec les villes situées le long de l'Yssel. Au xviie siècle, lorsque la Hanse s'est écroulée, les villes n'appartenant pas au réseau ont par conséquent pris le contrôle du commerce en mer Baltique. Jusqu'en 1585, Anvers était vraiment le centre du commerce et ensuite Amsterdam a repris ce rôle. Peu de temps après, le commerce néerlandais a de plus en plus été orienté vers les océans et basé sur la conquête et l'exploitation de colonies. Ce changement a provoqué la fin de la domination des villes situées le long de l'Yssel.
