De humanist Desiderius Erasmus kende Adriaan uit Leuven, toen hij in 1502 enkele colleges bij hem volgde. Rond de tijd dat Adrianus tot paus werd verkozen was Erasmus inmiddels bekend door zijn tekstuitgaven van schrijvers uit de vroege geschiedenis van het christendom. Zijn editie van het Griekse Nieuwe Testament had echter onder theologen grote opschudding veroorzaakt. Erasmus had daarop bescherming gezocht en gekregen bij paus Leo X, maar toen deze overleed, laaiden de intriges weer op. Het was voor hem dan ook belangrijk om de steun te krijgen van Adrianus VI, de nieuwe paus waarvan hij veel verwachtte. En dat leek goed uit te komen, want Adrianus VI had op zijn beurt Erasmus nodig. Zo wilde hij dat Erasmus zich in de strijd met Luther zou mengen door een krachtig stuk tegen diens stellingen te schrijven. Erasmus ging daar echter niet op in en kwam ook niet naar Rome, zoals Adrianus wilde. Wel waarschuwde hij de paus niet te hard tegen de lutheranen op te treden, want dat zou de terugkeer van voormalige lutheranen naar de rooms-katholieke kerk alleen maar bemoeilijken. Ze kwamen dus niet echt nader tot elkaar, wat ook blijkt uit de zes brieven die ze tussen augustus 1522 en maart 1523 aan elkaar stuurden. Ze probeerden elkaar over te halen, maar geen van de twee gaf toe.