Pada periode yang panjang antara Abad ke-12 hingga Abad ke-16 kota-kota Zuthphen, Deventer, Tiel, Kampen, Zwolle dan beberapa kota lainnya (khususnya di bagian timur Belanda) merupakan pusat-pusat perdagangan yang penting dan makmur. Kota-kota tersebut bergabung dalam Liga Hanseatis. Hansa pada awalnya adalah kesepakatan antar para pedagang di berbagai kota tersebut yang memperdagangkan barang yang sama. Melalui kerjasama ini mereka dapat menghemat biaya, melakukan perjalanan dengan lebih aman karena bersama-sama, membeli atau menjual barang dalam jumlah besar, dan mempersenjatai diri mereka terhadap tingkah para saudagar yang semena-semena. Pada tahun 1356, kota-kota anggota Hansa membentuk sebuah liga dan bukan hanya mencakup para pedagang tetapi seluruh kota-kota tersebut. Keputusan untuk membentuk liga tersebut dilakukan di Lubeck, sebuah kota yang sekarang menjadi bagian dari Jerman. Hanze dalam Bahasa Jerman, yang dalam Bahasa Inggris disebut Hanseatic League, menjadi jejaring kota-kota yang berpengaruh yang meliputi Jerman, Belanda, Belgia, negara-negara Baltik, Norwegia dan Polandia. Melalui jejaring ini, mereka berusaha mengurangi pembatasan perdagangan sebanyak mungkin. Jejaring Hansa juga melakukan perdagangan di luar wilayah para anggotanya , misalnya dengan London, dan bahkan dengan kota-kota di Spanyol.
Perdagangan berjalan ramai untuk barang-barang seperti garam, biji-bijian, ikan, kayu, minuman anggur, bir, kulit binatang dan pakaian. Barang-barang tersebut umumnya diangkut melalui laut dan sungai menggunakan apa yang disebut "cogs" (kapal) yang panjangnya antara lima belas hingga tiga puluh meter. Kota-kota berkembang dan menjadi makmur, benteng-benteng kota pun dibangun dan menjadi pusat-pusat pemukiman para pedagang, gudang penyimpanan dan banyak lagi jenis bangunan lainnya. Peninggalan Liga Hanseatis masih dapat ditemui di kota-kota yang disebut di atas, juga di kota-kota yang lebih kecil seperti Hasselt dan Doesburg.
Bagi kota-kota non-Hansa seperti Amsterdam, mereka harus berdagang melewati Laut Baltik yang disebut "ibu dari segala perdagangan". Perdagangan ini menjadi cikal bakal ledakan ekonomi dan juga persaingan dengan kota-kota sepanjang Sungai IJssel. Ketika Liga Hanseatis runtuh pada sekitar Abad ke-16, maka perdagangan di Laut Baltik yang melewati kota-kota di luar liga tersebut sebaliknya berkembang semakin maju. Pada tahun 1585, Antwerp menjadi pusat perdagangan yang ramai dan posisi ini kemudian diambil alih Amsterdam. Tak lama kemudian, perdagangan yang dilakukan oleh Belanda semakin mendunia dan dikaitkan dengan penaklukan serta eksploitasi berbagai koloni. Pergeseran hubungan ekonomi di Eropa mengakibatkan kota-kota di sepanjang Sungai Ijssel kehilangan posisi penting mereka.
