In december 1843 kon de Utrechter voor het eerst per trein in een uur naar Amsterdam reizen. In de zomer reden er vier treinen per dag, in de winter drie. De dienstregeling was afgestemd op de openingstijden van de Amsterdamse Effectenbeurs, zodat Utrechtse zakenlieden de beurs gemakkelijk konden bezoeken. Deze tweede spoorlijn van ons land werd geëxploiteerd door de Nederlandsche Rhijnspoorweg Maatschappij (NRS). Het station lag iets ten zuiden van de Leidseweg, in toen nog grotendeels onbebouwd gebied.
Al snel volgden andere spoorlijnen, zoals de lijn Utrecht - Rotterdam van dezelfde spoorwegmaatschappij, de spoorlijn naar s-'Hertogenbosch van de Maatschappij tot Exploitatie van Staatsspoorwegen (SS) en de lijn Utrecht - Zwolle - Kampen van de Nederlandsche Centraal Spoorwegmaatschappij (NCS). Ze trokken vanaf het begin grote aantallen reizigers. Tussen 1850 en 1880 groeide het aantal treinreizigers vanuit Utrecht naar een half miljoen. In 1890 behoorden de spoorverbindingen met Amsterdam en Rotterdam tot de drukste van het land, met zo'n elf tot achttien treinen per dag.
Aanvankelijk gebruikten de maatschappijen ieder een eigen stationsgebouw, maar al snel werd het station van NRS het 'Centraal Station'. De Hollandsche IJzeren Spoorwegmaatschappij (HIJSM/ HSM) bezat aan de oostkant van Utrecht het Maliebaanstation voor de Oosterspoorlijn naar Amersfoort en Zutphen, maar ook zij schakelde steeds meer over naar het Centraal Station.
Het gebied rond het Centraal Station ontwikkelde zich daarmee tot een druk stadsdeel. Rondom het station verrees een woonwijk, de Stationsbuurt. Bij de Daalsedijk lagen de werkloodsen van de spoorwegmaatschappijen en aan het spoor gerelateerde bedrijvigheid zoals Van Gend en Loos. Ook de hoofdkantoren van de diverse spoorwegmaatschappijen werden naar het centraal gelegen Utrecht verplaatst. In 1870 bouwde de SS een kantoor in het Moreelsepark (Hoofdgebouw I),dat al snel te klein was.
De Staatsspoorwegen namen de exploitatie van steeds meer lijnen over, waaronder die van de NCS. Dat betekende ook een toename van de administratie en daarom opende de SS in 1893 een tweede hoofdkantoor (HGB II) naast het eerste. In 1916 besloten de twee grootste spoorwegexploitanten SS en HSM tot een samenwerkingsverband onder de naam Nederlandsche Spoorwegen (vanaf 1937 een N.V.). Alle ambtenaren van de HSM werden vanuit Amsterdam naar Utrecht overgeplaatst. Daar werd een groot nieuw hoofdkantoor naast de andere twee gebouwd: Hoofdgebouw III. Utrecht was in enkele decennia een echte spoorstad geworden. De stad was een belangrijk knooppunt van het reizigersverkeer, maar trok ook vele spoorgerelateerde bedrijven. Een groot aantal inwoners was werkzaam bij de spoorwegen.
